Estudos pré-clínicos realizados no Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) mostraram que o tamoxifeno – droga normalmente usada no tratamento de tumores na mama – pode ser uma ferramenta poderosa contra a leishmaniose.
O grupo pretende agora, em parceria com a Universidade Federal da Bahia (UFBA), dar início ao primeiro ensaio com humanos, no qual o tamoxifeno será testado em associação com antimoniato de meglumina, medicamento considerado de primeira escolha para tratar a doença atualmente.
“Tanto o antimonial como a anfotericina B – as principais opções terapêuticas disponíveis contra a leishmaniose – são drogas caras, muito tóxicas e precisam ser administradas por via parenteral.
Nossa ideia de associar o antimônio com o tamoxifeno é conseguir o mesmo resultado com uma dose bem menor, o que diminuiria também os efeitos colaterais”, explicou Silvia Reni Bortolin Uliana, coordenadora do projeto de pesquisa apoiado pela FAPESP.
A leishmaniose é uma doença infecciosa causada por parasitas do gênero Leishmania e transmitida pela picada do mosquito-palha (gêneros Lutzomyia e Phlebotomus).Dependendo da espécie do parasita causador da infecção, a manifestação pode ser cutânea, na forma de feridas na pele localizadas principalmente nas partes descobertas do corpo, ou visceral, acometendo órgãos como fígado, baço e medula óssea.
Segundo Uliana, professora associada do ICB-USP, dados da literatura apontam uma taxa de sucesso de apenas 55% no tratamento da leishmaniose cutânea com antimônio no Brasil.Embora não existam dados precisos para a leishmaniose visceral no país, também nesse caso as drogas disponíveis atualmente são consideradas pouco eficazes.“Iniciamos há cerca de dez anos uma triagem de novos compostos candidatos para o tratamento da leishmaniose.
Cerca de dez substâncias que mostraram ação contra o parasita in vitro foram testadas em animais e, dessas, o tamoxifeno foi a que apresentou os melhores resultados”, contou Uliana.
O quimioterápico foi incluído no screening inicial por haver evidências de que, além de interagir com os receptores do hormônio estrogênio – motivo pelo qual ele é usado no tratamento do câncer de mama –, ele também altera o pH em determinadas organelas das células tumorais, deixando-o alcalino.
“Sabemos que a leishmania precisa de um ambiente ácido para sobreviver no organismo hospedeiro. Então imaginamos que o tamoxifeno poderia modificar o pH nos vacúolos onde o parasita se instala, prejudicando seu metabolismo.
Isso foi confirmado nos testes subsequentes, mas, aparentemente, este não é o único mecanismo pelo qual o tamoxifeno atua. Parece ser uma ação multifatorial, que ainda estamos investigando”, contou Uliana.
Testes pré-clínicos
Após o sucesso nos testes in vitro, o grupo do ICB-USP decidiu testar o tamoxifeno em modelos animais.
Em camundongos, a droga foi usada no tratamento de infecção pela Leishmania braziliensis e pela Leishmania amazonenses – ambas causadoras da forma cutânea da doença. Em um modelo de hamster, o tamoxifeno foi usado contra a Leishmania chagasi, causadora da forma visceral.
Os resultados foram descritos em artigos publicados nas revistas PLoS Neglected Diseases e Journal of Antimicrobial Chemotherapy.
“No modelo de leishmaniose cutânea, o parasita era injetado na pata ou na base da cauda ou no pavilhão auricular e, no local, os animais desenvolviam uma lesão que se transformava em úlcera.
O tratamento com tamoxifeno era iniciado quando os roedores já estavam com sintomas e mantido por 15 a 20 dias. Depois, o animal era acompanhado por mais 3 meses para termos a certeza de que a lesão não voltaria”, disse Uliana.
No modelo de infecção por L. braziliensis, o grupo tratado com tamoxifeno apresentou uma redução de 99% na carga parasitária quando comparado ao controle, que apenas recebeu placebo.
Além disso, houve redução no tamanho máximo da lesão na pele e uma evolução mais rápida para a cura nos animais tratados, em comparação com o grupo controle.
Já no modelo de L. amazonenses, no qual os animais desenvolvem feridas mais agressivas e que não se curam sozinhas, o tamoxifeno conseguiu promover redução significativa no tamanho das lesões em comparação ao controle. Também houve redução de 99,7% na carga parasitária dos animais tratados.
Nos hamsters infectados com a L. chagasi, os pesquisadores avaliaram o fígado e o baço e verificaram redução de 95% a 98% na carga parasitária dos animais tratados com tamoxifeno.
“Embora os testes com animais tenham sido bastante promissores, ainda não é possível inferir o que aconteceria em humanos.
Por isso estamos agora desenhando um ensaio clínico que será realizado em parceria com o professor Edgar Marcelino de Carvalho, da UFBA. O tamoxifeno será testado em associação com o antimonial”, afirmou Uliana.
Para ter certeza de que usadas em conjunto as drogas não teriam um efeito antagônico, foram realizados testes com os mesmos modelos animais de leishmaniose cutânea e visceral.
Em um artigo publicado este ano no Antimicrobial Agents and Chemotherapy, foram descritos os resultados da associação do tamoxifeno com a anfotericina B.
Os resultados dos testes com a associação de tamoxifeno e antimonial em roedores devem ser publicados em breve.
“De maneira geral, com apenas um terço da dose normal de cada uma das drogas, conseguimos obter o mesmo efeito do verificado com o tamoxifeno usado de maneira isolada”, contou Uliana.
